Dass Infek­ti­ons­er­re­ger und Toxi­ne für die bio­lo­gi­sche Kriegs­füh­rung und ähn­li­che Zwe­cke miss­braucht wer- den kön­nen, ist seit lan­gem bekannt (Tabel­le 1). Mit den 2002 in den USA ver­üb­ten Milz­brand­an­schlä­gen trat das Pro­blem in das Bewusst­sein einer brei­te­ren Öffent­lich- keit und schuf sehr schnell eine Atmo­sphä­re all­ge­mei­ner Beun­ru­hi­gung. In der Fol­ge erfuh­ren wis­sen­schaft­li­che Arbei­ten beson­de­re Auf­merk­sam­keit, bei denen nicht aus­zu­schlie­ßen war, dass von ihnen ein Gesund­heits­ri­si- ko für die Bevöl­ke­rung aus­ge­hen könn­te. Dazu gehör­ten u.a. die Her­stel­lung des Polio­mye­li­tis­vi­rus durch che­mi- sche Synthese1 sowie gen­tech­ni­sche Modi­fi­ka­tio­nen an einem Mäu­se­vi­rus, die nicht, wie beab­sich­tigt, zu einer Stei­ge­rung, son­dern zu einer Blo­cka­de des Immun­schut- zes führten.2 Aus die­ser Situa­ti­on her­aus wur­de 2005 das Natio­nal Sci­ence Advi­so­ry Board für Bio­se­cu­ri­ty (NSABB)3 als Bera­tungs­or­gan für die US-Regie­rung gegrün­det. Das NSABB war sich dabei von Anfang an der Dual-Use-Pro­ble­ma­tik bewusst, d. h. der Tat­sa­che, dass wis­sen­schaft­li­che For­schung häu­fig zu Ergeb­nis­sen führt, die nicht nur für nütz­li­che, son­dern auch für schäd­li­che Zwe­cke ange­wen­det wer­den kön­nen. Es galt des­we­gen, kla- re Kri­te­ri­en für die Abgren­zung beson­ders risi­ko­be­haf­te­ter Pro­jek­te von allen ande­ren For­schungs­vor­ha­ben zu fin­den und dabei den wis­sen­schaft­li­chen Fort­schritt nie aus den Augen zu ver­lie­ren. Beson­ders risi­ko­rei­che For­schung wird jetzt als Dual Use Rese­arch of Con­cern (DURC) bezeich­net, bei der durch das NSABB sie­ben Kate­go­rien unter­schie­den wer­den (Tabel­le 2). In den meis­ten die­ser Fäl­le zie­len die expe­ri­men­tel­len Maß­nah­men dar­auf ab, einen Erre­ger mit Eigen­schaf­ten zu ver­se­hen, die er ursprüng­lich nicht hat­te (sog. Gain of Func­tion-Expe­ri­men­te /GOF-Expe­ri­men­te).

1. 1  Cello/Paul/Wimmer, Che­mi­cal syn­the­sis of polio­vi­rus cDNA: gene­ra­ti­on of infec­tious virus in the absence of natu­ral tem­p­la­te, Sci­ence, 297 (2002), Nr. 5583, 1016.
2. 2  Jackson/Ramsay/Christensen/Beaton/Hall/Ramshaw, Expres­si­on of Mou­se Interleukin‑4 by a Recom­bi­nant Ectro­me­lia Virus Sup- pres­ses Cyto­ly­tic Lym­pho­cy­te Respon­ses and Over­co­mes Gene­tic Resis­tance to Mou­se­pox, J. Virol. 75 (2001), Nr. 3, 1205.
3. 3  Sie­he dazu http://osp.od.nih.gov/office-biotechnology-activities/ biosecurity/nsabb (21.1.2014).
4. 4  Herfst/Schrauwen/Linster/Chutinimitkul/de Wit/­Muns­ter/­Sor- rell/Bestebroer/Burke/Smith/Rimmelzwaan/Osterhaus/Fouchier, Air­bor­ne trans­mis­si­on of influ­en­za A/H5N1 virus bet­ween fer­rets, Sci­ence, 336 (2012), Nr. 6088, 1534; Imai/Watanabe/Hatta/Das/ Ozawa/Shinya/Zhong/Hanson/Katsura/Watanabe/Li/Kawakami/ Yamada/Kiso/Suzuki/Maher/Neumann/Kawaoka, Expe­ri­men­tal

Dies gilt in beson­de­rem Maße für eini­ge Arbei­ten auf dem Gebiet der Influ­en­za­for­schung, die in den letz­ten Jah- ren erheb­li­ches Auf­se­hen erregt haben.4 Die­se Unter­su- chun­gen hat­ten die Erhö­hung der Über­trag­bar­keit und der Aus­brei­tungs­fä­hig­keit sowie die Ver­än­de­rung des Wirts­be- reichs die­ser Erre­ger zum Ziel und sind damit den DURC- Kate­go­rien 4 und 5 des NSABB zuzuordnen.

Influ­en­za-A-Viren gehö­ren zu den wich­tigs­ten Krank- heits­er­re­gern des Men­schen. Auf­grund ihrer hohen ge- neti­schen Fle­xi­bi­li­tät ver­än­dern sie sich stän­dig, so dass es zu kei­nem dau­er­haf­ten Immun­schutz und damit zu den jähr­li­chen Epi­de­mien kommt. Dar­über hin­aus im- ponie­ren die­se Viren durch ein brei­tes Wirts­spek­trum, wobei man heu­te davon aus­geht, dass Vögel das Reser- voir dar­stel­len, aus dem die Erre­ger gele­gent­lich auf an- dere Spe­zi­es über­tra­gen wer­den und sich dann an den neu­en Wirt anpas­sen. Wenn auf die­se Wei­se ein bis­lang unbe­kann­tes Virus beim Men­schen auf­taucht, kann es zur Pan­de­mie kom­men, wie dies 1918, 1957, 1968, 1977 und 2009 der Fall war. Dabei han­delt es sich in der Regel um ein dra­ma­ti­sches Ereig­nis, auch wenn die Fol­gen nicht immer so ver­hee­rend sind wie 1918 bei der Spa­ni- schen Grip­pe. Die Fak­to­ren, die Patho­ge­ni­tät, Wirts­spe- zifi­tät und ande­re bio­lo­gi­sche Eigen­schaf­ten der Erre­ger bestim­men, ver­ste­hen wir bis­lang nur in Ansät­zen. Ihre genaue Kennt­nis ist jedoch für die Kon­trol­le und Be- kämp­fung der Influ­en­za, ins­be­son­de­re für die Frü­her- ken­nung von Pan­de­mien, uner­läss­lich. Die auf dem Ge- biet der Influ­en­za­for­schung täti­gen Viro­lo­gen mes­sen dabei in ihrer über­wie­gen­den Mehr­heit GOF-Expe­ri- men­ten größ­te Bedeu­tung bei.5

Hans Die­ter Klenk

Die Influ­en­za­for­schung und das Dual-Use-Problem

Ord­nung der Wis­sen­schaft 2015, ISSN 2197–9197

5

adapt­a­ti­on of an influ­en­za H5 HA con­fers respi­ra­to­ry dro­p­let trans­mis­si­on to a reas­sortant H5 HA/H1N1 virus in fer­rets, Natu­re, 486 (2012), Nr. 7403, 420; Linster/van Boheemen/de Graaf/­Schrau- wen/Lexmond/Manz/Bestebroer/Baumann/van Riel/Rimmelzwaan/ Osterhaus/Matrosovich/Fouchier/Herfst, Iden­ti­fi­ca­ti­on, cha­rac- teriza­ti­on, and natu­ral sel­ec­tion of muta­ti­ons dri­ving air­bor­ne trans­mis­si­on of A/H5N1 virus, Cell, 157 (2014), Nr. 2, 329. Schultz-Cher­ry­/­Web­by­/­Web­ster/Kel­so/­Bar­r/Mc­Cau­ley­/­Da­ni­els/ Wang/Shu/Nobusawa/Hamure/Tashiro/Harada/Watanabe/Odagiri/ Ye/Grohmann/Harvey/Engelhardt/Smith/Hamilton/Claes/Dauphin, Influ­en­za gain-of-func­tion expe­ri­ments: their role in vac­ci­ne
virus recom­men­da­ti­on and pan­de­mic pre­pa­sed­mess. mBio 5
(6): e02430-14, http://mbio.asm.org/content/5/6/e02430-14.full (6.2.2015).

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Als Haupt­kan­di­dat, der eine zukünf­ti­ge Pan­de­mie aus­lö­sen könn­te, galt lan­ge Zeit das H5N1-Virus, eines der soge­nann­ten Vogel­grip­pe­vi­ren. Die­ses Virus hat sich im letz­ten Jahr­zehnt über wei­te Tei­le der Erde aus­ge­brei- tet, wobei ihm Mil­lio­nen von Vögeln zum Opfer gefal­len sind. Beim Men­schen wur­den bis­lang nur weni­ge Infek- tio­nen beob­ach­tet, die aller­dings in der Regel einen sehr schwe­ren Ver­lauf hat­ten. Dass das Virus bis­lang nicht zu einer Pan­de­mie führ­te, beruht in ers­ter Linie dar­auf, dass es im Gegen­satz zu huma­nen Influ­en­za­vi­ren nicht auf dem Luft­weg von Mensch zu Mensch über­tra­gen wird. Von zen­tra­ler Bedeu­tung für die Influ­en­za­vi­rus­for- schung der letz­ten Jah­re war des­we­gen die Fra­ge, ob und auf wel­che Wei­se H5N1-Viren die­se Eigen­schaft erwer- ben können.

Wich­ti­ge Ant­wor­ten dar­auf haben in ihren bereits er- wähn­ten Stu­di­en die Arbeits­grup­pen von Y. Kawao­ka in den U.S.A. und R. Fou­chier in den Nie­der­lan­den gelie- fert.6 Die­se Stu­di­en wur­den an Frett­chen (Mus­te­la puto- rius furo) durch­ge­führt, das wegen der Ähn­lich­keit der Krank­heits­sym­pto­me als beson­ders gutes Tier­mo­dell für die Influ­en­za beim Men­schen gilt. Durch Kom­bi­na­ti­on gen­tech­ni­scher und klas­sisch-viro­lo­gi­scher Metho­den konn­ten H5N1-Viren so ver­än­dert wer­den, dass sie auf dem Luft­weg von einem Tier zum ande­ren über­tra­gen wur­den. Obwohl bei­de Grup­pen bei ihrem Vor­ge­hen unter­schied­li­che Wege ein­schlu­gen, kamen sie zu er- staun­lich ähn­li­chen Ergeb­nis­sen. Es zeig­te sich näm­lich, dass die Adap­ti­on an das Frett­chen auf ganz weni­gen Muta­tio­nen beruh­te, die das Ando­cken des Virus an die Zell­ober­flä­che, sein Ein­drin­gen in die Zel­le sowie die Repli­ka­ti­on des Virus­ge­noms ver­än­der­ten. Auch wenn aus ande­ren Unter­su­chun­gen bereits bekannt war, dass die­se Muta­tio­nen wich­ti­ge Eigen­schaf­ten der Influ­en­za- viren, z. B. Wirts­spek­trum und Patho­ge­ni­tät, beein­flus- sen, und wenn es offen blei­ben muss, wie weit die am Frett­chen gemach­ten Beob­ach­tun­gen auf den Men­schen über­tra­gen wer­den kön­nen, so haben die Arbei­ten doch sehr gro­ße Bedeu­tung. Sie zei­gen näm­lich, dass der Wirts­wech­sel ein bei wei­tem nicht so kom­ple­xer Pro­zess sein muss, wie bis­lang gemein­hin ange­nom­men, und dass die ent­schei­den­de Kon­stel­la­ti­on gene­ti­scher Verän-

1. 6  Herfst et al.(Fn. 4); Lins­ter et al. (Fn. 4).
2. 7  Russell/Fonville/Brown/Burke/Smith/James/Herfst/van Boheemen/Linster/Schrauwen/Katzelnick/Mosterin/Kuiken/Maher/Neumann/ Osterhaus/Kawaoka/Fouchier/Smith, The poten­ti­al for respi­ra­to­ry dro­p­let-trans­mis­si­ble A/H5N1 influ­en­za virus to evol­ve in a mam- mali­an host, Sci­ence, 336 (2012), Nr. 6088, 1541.
3. 8  R. Gao/ B. Cao/ Y. Hu/ Z. Feng/ D. Wang/ W. Hu/ J. Chen/ Z. Jie/ H. Qiu/ K. Xu/ X. Xu/ H. Lu/ W. Zhu/ Z. Gao/ N. Xiang/ Y. Shen/ Z. He/ Y. Gu/ Z. Zhang/ Y. Yang/ X. Zhao/ L. Zhou/ X. Li/ S. Zou/

derun­gen durch­aus auch in der Natur auf­tre­ten könn­te. In der Tat wird in einer wei­te­ren Publi­ka­ti­on dar­auf hin- gewie­sen, dass ein Teil der Muta­tio­nen bereits recht häu- fig in H5N1-Feld­iso­la­ten beob­ach­tet wird, so dass es u.U. nur noch ein klei­ner Schritt bis zur völ­li­gen Anpas­sung an den Men­schen sein könnte.7 Dar­über hin­aus fin­det man bei dem neu­en Vogel­grip­pe­vi­rus vom Sub­typ H7N9, das im letz­ten Jahr zum ers­ten Mal auf­trat und bereits zahl­rei­che schwe­re Infek­tio­nen beim Men­schen her­vor­rief, fast genau die­sel­ben Mutationen.8 Ins­ge­samt zei­gen die­se Unter­su­chun­gen, dass Vogel­grip­pe­vi­ren eine erheb­li­che Bedro­hung für den Men­schen dar­stel­len, dass somit eine welt­wei­te Über­wa­chung not­wen­dig ist und dass wir nun ganz bestimm­te Merk­ma­le ken­nen, auf die wir bei der Über­wa­chung beson­de­re Auf­merk­sam- keit rich­ten müssen.

Die Arbei­ten über die aero­ge­ne Über­tra­gung von aviä­ren Influ­en­za­vi­ren beim Frett­chen rie­fen sofort eine sehr kon­tro­vers geführ­te Dis­kus­si­on her­vor, in der ei- ner­seits die Bedeu­tung der Ergeb­nis­se für die Frü­her- ken­nung neu auf­tre­ten­der Influ­en­za­vi­ren und die schnel­le Ent­wick­lung spe­zi­fi­scher Impf­stof­fe und The­ra- peu­ti­ka her­vor­ge­ho­ben, auf der ande­ren Sei­te aber die Gefahr einer Pan­de­mie beschwo­ren wur­de, die von den ver­än­der­ten Viren aus­ge­hen könnte.9 Die Influ­en­za­vi­ro- logen einig­ten sich des­we­gen 2012 dar­auf, die Wei­ter­füh- rung der­ar­ti­ger Expe­ri­men­te zunächst bis zu einer tie­fer gehen­den Risi­ko-Nut­zen-Abschät­zung aus­zu­set­zen. Da die Fach­wis­sen­schaft­ler in ihrer Mehr­heit zu dem Schluss kamen, dass der Nut­zen die­ser Unter­su­chun­gen ein­deu- tig über­wiegt, wur­de das Mora­to­ri­um nach einem Jahr auf­ge­ho­ben. Eine gan­ze Rei­he wich­ti­ger Fra­gen ste­hen aber immer noch auch aus Sicht der Natur­wis­sen­schaft- ler unge­klärt im Raum. Dazu gehö­ren Kon­troll­maß­nah- men: Sol­len die­se vor Pro­jekt­auf­nah­me, z.B. bei der Be- wil­li­gung der För­der­mit­tel, oder vor der Ver­öf­fent­li- chung der For­schungs­er­geb­nis­se statt­fin­den? Soll­ten For­schungs­er­geb­nis­se ohne bri­san­te Details, d.h. in zen- sier­ter Form, ver­öf­fent­licht wer­den? Sol­len die Ver­öf- fent­li­chun­gen auf eine begrenz­te Leser­schaft beschränkt wer­den? Soll die Ver­öf­fent­li­chung der­ar­ti­ger Stu­di­en ganz ver­bo­ten wer­den? Wich­tig ist schließ­lich die Frage

Y. Zhang/ X. Li/ L. Yang/ J. Guo/ J. Dong/ Q. Li/ L. Dong/ Y. Zhu/ T. Bai/ S. Wang/ P. Hao/ W. Yang/ Y. Zhang/ J. Han/ H. Yu/ D. Li/ G.F. Gao/ G. Wu/ Y. Wang/ Z. Yuan/ and Y. Shu, Human infec­tion with a novel avi­an-ori­gin influ­en­za A (H7N9) virus. N Engl J Med, 368 (2013), Nr. 20, 1888.

9 Klenk, Aero­ge­ne Über­tra­gung von Vogel­grip­pe­vi­ren beim Frett- chen, Natur­wis­sen­schaft­li­che Rund­schau, 65 (2013), 538; Lipstick/ Gal­va­ni, Ethi­cal alter­na­ti­ves to expe­ri­ments with novel poten­ti­al pan­de­mic patho­gens, PLoS Med, 11 (2014), Nr. 5.

Tabel­le 1: Waf­fen­fä­hi­ge Erre­ger und Gift­stof­fe
Erre­ger Über­tra­gung von Mensch zu Leta­li­tät Gegenmaßnahmen

Mensch

Milz­brand Pest

Tularä­mie Enze­pha­lit­i­den Pocken

Hämorrh. Fie­ber

Rizin Botu­li­num-Toxin

Nein Ja

Nein Ja
Ja

Ja

Nein Nein

≤ 80% 90–100% ≤ 60%
≤ 50%
≤ 90%

≤ 100%

≤ 100% ≤ 90%

Anti­bio­ti­ka Anti­bio­ti­ka Anti­bio­ti­ka (Imp­fung) Impfung

kei­ne

kei­ne keine

Klenk · Die Influ­en­za­for­schung und das Dual-Use-Pro­blem 5 7

nach den Kon­troll­orga­nen. Reicht die Selbst­kon­trol­le der Wis­sen­schaft­ler? Sol­len Zeit­schrif­ten­her­aus­ge­ber kon­trol­lie­ren? Brau­chen wir neue staat­li­che Orga­ne, wie sie vom Deut­schen Ethik­rat gefor­dert werden,10 oder kön­nen wir ein in Gestalt der Zen­tra­len Kom­mis­si­on für die Bio­lo­gi­sche Sicherheit11 bereits bestehen­des Gre­mi- um mit der Auf­ga­be betrau­en, wie dies von der Gesell- schaft für Viro­lo­gie vor­ge­schla­gen wurde?12 Grund­sätz- lich gilt jedoch, dass auf DURC-Pro­jek­te nicht verzichtet

wer­den kann, wenn wir Fort­schrit­te im Kampf gegen hoch­pa­tho­ge­ne Erre­ger machen wollen.

Prof. Dr. Hans-Die­ter Klenk ist Trä­ger der Robert-Koch- Medail­le, Mit­glied der Deut­schen Aka­de­mie der Natur- for­scher Leo­pol­di­na und war vor sei­ner Eme­ri­tie­rung Direk­tor des Mar­bur­ger Insti­tuts für Viro­lo­gie an der Philipps-Universität.

Tabel­le 2: DURC-Kate­go­rien (NSABB)13 Expe­ri­men­te, die abzie­len auf

1. Stei­ge­rung der Schäd­lich­keit eines Infek­ti­ons­er­re­gers oder Toxins

2. Auf­he­bung der Immu­ni­tät oder der Wirk­sam­keit einer Immu­ni­sie­rung ohne medi­zi­ni­sche oder vete­ri­när­me­di­zi­ni­sche Berechtigung

3. Resis­tenz­ver­mitt­t­lung gegen the­ra­peu­ti­sche oder pro­phy­lak­ti­sche Maß­nah­men sowie Auf­he­bung der dia­gnos­ti­schen Nachweisbarkeit

4. Stei­ge­rung von Sta­bi­li­tät, Über­trag­bar­keit oder Aus­brei­tungs­fä­hig­keit eines Erre­gers oder Toxins
5. Ände­rung des Wirts­be­reichs eines Erre­gers oder Toxins
6. Stei­ge­rung der Emp­find­lich­keit einer Wirts­po­pu­la­ti­on
7. Her­stel­lung eines neu­ar­ti­gen Krank­heits­er­re­gers oder Toxins oder Wie­der­her­stel­lung eines ver­schwun­de­nen Erre­gers oder Toxins

1. 10  Deut­scher Ethik­rat, Bio­si­cher­heit- Frei­heit und Ver­ant­wor­tung in der Wis­sen­schaft, 2014, http://www.ethikrat.org/dateien/pdf/ stellungnahme-biosicherheit.pdf (21.1.2014).
2. 11  Die Zen­tra­le Kom­mis­si­on für die Bio­lo­gi­sche Sicher­heit (ZKBS) bewer­tet bis­her Bio­sa­fe­ty-Risi­ken bei gen­tech­ni­schen Ver­fah­ren nach dem Gentechnikgesetz.
3. 12  Die Gesell­schaft für Viro­lo­gie äußert sich zur Stel­lung­nah­me des Deut­schen Ethik­rats, in GfV News­let­ter 6/2014, http://www.g‑f-v.

org/sites/default/files/newsletter%2006–2014-Ethikrat%20Biosi-

cherheit.pdf (21.1.2014).
13 Natio­nal Sci­ence Advi­so­ry Board for Bio­se­cu­ri­ty (NSABB),

Pro­po­sed Frame­work for the Over­sight of Dual Use Life Sci­en­ces Rese­arch: Stra­te­gies for Mini­mi­zing the Poten­ti­al Misu­se of Rese­arch Infor­ma­ti­on, 2007, 18–22, http://oba.od.nih.gov/biose- curity/pdf/Framework%20for%20transmittal%200807_sept07.pdf (16.1.2013).

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